癌症自體免疫細胞治療
細胞治療與化學治療、放射治療的治療機制不同
對抗可怕的癌症，傳統治療是以手術、化學治療、放射治療和標靶藥物為主。但這幾年來，免疫治療逐漸成為癌症治療的新趨勢，也就是利用啟動人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞，搭配化學治療、放射治療或標靶治療一起採聯合治療，在肝癌、大腸癌、乳癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸癌都已證實會有更好的存活率。腫瘤免疫治療與化學治療、放射治療的治療機制不同，免疫治療包括了癌症疫苗(cancer vaccine)、免疫檢查點PD-1與PDL-1抑制劑(immune check-point inhibitors)、免疫細胞治療(adoptive cell therapy )等。其中，免疫檢查點抑制劑可以活化體內T細胞，在多種腫瘤的治療上發揮很好的療效，美國科學家James P. Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科學家Tasuku Honjo（本庶佑）也因此獲得了2018年諾貝爾獎。免疫細胞療法則是抽取病人的免疫細胞，在體外大量培養、誘導、活化及擴增數量後，再輸回病人體內去對抗癌細胞，經過幾次的細胞回輸後，有機會使部分免疫細胞具有記憶性，抗癌的療效便能持久。
現在有哪些抗癌的免疫細胞療法?
大家聽到細胞療法後會感到五花八門，那是因為在人體體內就有不同的免疫細胞，這些免疫細胞經過實驗室處理後都可以用來激活自身免疫反應進而殺死癌細胞。因此臨床上使用的免疫細胞，包括NK自然殺手細胞(Natural killer cells)、CIK細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療技術。這些免疫細胞都有不同功能，能產生特異性免疫應答的淋巴細胞程度不同，療效自然不盡相同，簡介如下。
例如，T 細胞須透過辨認體內癌細胞的主要組織相容性複合體第一型 (MHC class I)才會啟動專一性的毒殺能力。NK細胞是人體對抗癌細胞的第一道防線，細胞表面分子具有 CD3-/CD56+的特徵，約佔人體所有淋巴細胞的10%，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與T細胞不同，不須經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受MHC限制，藉著分泌穿孔素(perforin)和蛋白酉每(granzyme)使癌細胞細胞膜破洞並發生溶解而出現細胞凋亡。CIK細胞是一種新型的免疫活性細胞，增殖能力強，細胞毒殺作用也強。由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的細胞，稱為NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比純NK細胞具有更強大的抗瘤活性和比較廣譜毒殺癌細胞的能力，能釋放大量炎性因子直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它免疫細胞間接殺傷腫瘤細胞。 DC樹突細胞是人體內最強的抗原呈遞細胞，當DC細胞被活化後，能吞噬、加工及呈遞抗原，啟動T細胞並誘導觸發一連串免疫反應。 CAR-T則是利用白血球分離術收集患者的T細胞，然後在體外進行T細胞活化、轉入含有CAR的病毒載體，直接將可辨認腫瘤抗原的片段以及共同刺激因子連接在T細胞受體上，使T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活，因而大幅提升T細胞精準攻擊能力。CAR-T是近年來發展最迅速的細胞免疫治療技術。
這些不同免疫細胞療法各有那些優缺點及風險
˙NK自然殺手細胞療法
優點: NK細胞回輸副作用很小，腫瘤毒殺不受MHC限制。細胞純度可達到90%以上，可以增強個體的免疫力，具有治療和防治腫瘤的雙重功效。
缺點: 對於血液癌(例如急性骨髓性白血病)比較有效，但對固體腫瘤療效並不明顯，最多能讓一部分患者疾病保持穩定，若是單獨只有施打NK細胞，不管濃度有多高、多純，都只是提升免疫力，很難腫讓瘤明顯地縮小。因此NK細胞最適合用來改善病人免疫力和生活品質，使病人更有體力接受常規癌症治療。
◆CIK細胞因子誘導的殺傷細胞療法
優點: CIK同時具備NT和NKT兩種細胞，因此比NK對腫瘤有更廣譜毒殺的能力。其中NK 細胞有非 MHC 限制性殺瘤優點，而NKT細胞數量可增殖1000倍，達到20、30億，產生大量細胞因子，同時啟動多種抗腫瘤機制。
缺點: CIK的靶向不明，對於癌細胞的辨識能力較差，需要靠很大數量的細胞才能殺死癌細胞，其中NK是打群架的，如果細胞數目不夠，對癌細胞就無攻擊力。加上腫瘤內部高度免疫抑制的腫瘤微環境，容易導致CIK單獨使用療效不佳。因此CIK細胞必須配合化學治療、標靶藥物或其它免疫療法(例如PD-1抑制劑）合併使用，才能對抗多種不同的癌症，達到一定療效的改善，合併治療這點非常重要。
◆DC 樹突細胞療法
優點: 特異性很高，副作用少。被「有效」的腫瘤抗原激活過的樹突細胞，能夠刺激初始T細胞進行增殖，針對表達腫瘤特異抗原的癌細胞發揮很好的毒殺功能，可防止癌症復發。
缺點: 腫瘤抗原不容易取得，只用單一抗原效果不好，因為癌細胞一直在突變。因此市面上有開刀直接取出腫瘤萃取物或是活細胞來當作腫瘤多抗原，也有使用合成多種人工胜?抗原或是腫瘤新抗原(neoantigens)的方法，至於何種抗原方式最有效至今醫學界仍不確定。另一問題是，癌細胞也很狡猾的，它會不斷「突變」，轉移後的腫瘤抗原和原先腫瘤開刀標本的抗原可能又不一樣了。
◆腫瘤內浸潤型TIL細胞療法
優點: TIL的免疫細胞直接來自於腫瘤組織，殺傷性大、專一性高，若與PD-1/PDL-1抑制劑合併搭配，療效更增加。 TIL技術目前被證明在黑色素瘤、腎癌、卵巢癌等療效不錯，但擴大到其它癌別的數據還不充分。
缺點: 必須自手術切除的新鮮腫瘤組織中才能分離擴增TIL細胞，使這項技術受到限制，難以從所有病人獲取TIL細胞。患者在進行TIL回輸之前還必須先進行一次前導性化療，這一步很關鍵，所以只有大型醫院才能執行。回輸的TIL細胞其實是很多細胞的混合體，並沒有經過很特異的篩選，有些對腫瘤特異的TIL效果好，有些並不是特異的TIL效果則不好 。另外在手術切除的腫瘤組織中，大部分是腫瘤細胞，只有很少部分是TIL細胞，分離TIL細胞又是很高端的工藝，如果純化技術不好，擴增出來的細胞可能混雜腫瘤細胞，反而是把癌細胞打進身體，非常可怕，因此TIL的實驗室一定要政府審查認證通過才能放心，可惜至今國內尚無任何TIL細胞技術被核准通過。
◆CAR-T嵌合抗原受體T細胞療法
優點: 解決T細胞靶向問題，療效很好通常只需要輸注一次，對於復發且難治型的B細胞急性淋巴性白血病與大細胞淋巴瘤有60-80%以上的完全緩解率。
缺點: CAR-T會伴隨嚴重的副作用，例如大量的細胞因子釋放造成細胞激素風暴，可能導致患者死亡。 CAR-T細胞有時原本是要攻擊腫瘤細胞，卻錯殺了正常細胞，稱為「脫靶效應」會導致嚴重副作用，因此CAR-T只能在專門的醫院由合格醫師實行治療。 CAR-T治療都是每個病人量身訂做，是真正的個人化醫療，但也因此售價極昂貴(Kymriah 475,000美元、Yescarta 373,000美元）。但即使有錢，市面上的CAR-T產品也只能針對部分的血液癌，目前還沒有發現特異性的實體瘤標記物，因此CAR-T還不能治療實體腫瘤，另一方面，實體瘤本身的腫瘤微環境很複雜，改造後的CAR-T細胞尚無法解決腫瘤免疫逃逸的問題。由於目前CAR-T細胞療法在台灣尚未核准，患者須至國外治療。
合併治療才能增加療效
結合多種治療方式的「合併療法」，是近來免疫治療的新趨勢。病人須清楚細胞療法絕非治癌神仙妙藥，除了CAR-T之外，只要是非基因改造免疫細胞療法，包括NK、CIK、DC、TIL細胞療法，最好都要和化學治療、放射治療或PD-1/PDL-1抑制劑合併治療，療效才會增加。因為，放、化療會促進癌細胞釋放新抗原（neo-antigens），有助於提升免疫細胞的辨識效度。也正因為如此，癌症病人細胞療法需在大型醫院與其它的癌症治療一起搭配做聯合治療，否則療效將大打折扣。
結論
免疫細胞療法著重品質控管與安全，因此2018年9月6日衛福部修正特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法，讓醫院及品質優異的細胞製備場所緊密合作，並受到嚴格規範，現今已有許多家大型醫院通過了NK、CIK、DC等癌症自體免疫細胞療法，也為病人點起一盞希望的燈火，我們相信國內TIL、CAR-T治療方法將在未來幾年也會取得重大突破。然而，免疫細胞治癌還是存在個別化差異，有很多不確定性，所以對於每位接受細胞治療的病人，我們同時都會進行免疫監測，採集病人5西西血液，隨時觀察體內免疫細胞前後變化，才能找出真正適合接受細胞療法的病人。細胞培養更不像單一藥物相對穩定，製程當中須時時注意可能感染或品管沒做好造成細胞效用降低。民間有些看似精美的診所進行收費免疫細胞治療，都是違法的，往往過度宣傳，造成很多病友延後原本該做的正規治療。民眾應可以先在衛福部官方網頁查詢細胞療法的合格醫院名單，並且和專業的腫瘤科醫師討論如何與現有常規治療做最好的結合，才能避免耗盡錢財卻接受到品質沒有保障的細胞產品。
更新日期: 2024.04.16
更新單位：細胞治療中心