[ B型血友病預防性治療策略的新觀念 ]

                                                                                                             張家堯 主任
                                                                                                             2020年10月

   關於B型血友病治療的方式,在過去大多比照A型血友病的治療原則在處理,因為兩者無論是症狀、致病機制、治療方式,都非常地相近。然而,這些年來,醫療的進步對於B型血友病本身的獨特性有更多新的瞭解,因而在治療的觀念與策略上,與以往類同於A型血友病的作法開始有點不同。今年的國際血栓暨止血學會中,有這方面的特別報導。

首先要了解B型血友病到底和A型血友病有什麼不同?

  1. 盛行率不同:A型血友病為5000名男性有一位,B型血友病為30000名男性有一位。
  2. 常見的基因缺陷不同:A型血友病大型基因缺陷intron 22 inversion佔45%、小型基因缺陷missense mutation佔15%。B型血友病大型基因缺陷只占< 10%、而小型基因缺陷missense mutation卻佔58%。
  3. 嚴重型占所有型的比率不同:A型血友病中嚴重型占50%,B型血友病中嚴重型占30%。
  4. 抗體發生率不同:A型血友病為20-30%。B型血友病為3-5%。
  5. 第八因子與第九因子的大小、性質不同:第八因子為分子量大(280 kD)的輔酶、半衰期12小時。第九因子為分子量小(55 kD)的酵素、半衰期24小時。
  6. 第八因子與第九因子兩者在人體內的結合蛋白不同:第八因子在血液中會與它的保護蛋白-巨大的血管內皮因子VWF結合並循環、其代謝速度會受血中VWF濃度的影響。第九因子在血液中則是會重新分布,超過50%會進入血管壁外與第四型膠原蛋白結合。
  7. 兩者的藥物動力學不同:第八因子的藥物動力學屬於二腔室(2-compartment)模式的代謝。第九因子的藥物動力學屬於三腔室(3-compartment)模式的代謝。
  8. A型血友病施打第八因子血中濃度越高、關節自發性出血的頻率顯著越低、因為第八因子幾乎沒有血管外分佈EVD。然而臨床觀察顯示,B型血友病施打的第九因子藥物動力學複雜,是否可用第九因子的血中活性濃度來推估臨床療效,目前並沒有臨床試驗可證實兩者之間的關係,此乃因為第九因子具有明顯血管外分佈EVD的現象。

第九因子血管外分布 (Extravasation distribution, EVD)

   第九因子在人體內會分布於血管內及血管外的空間,而其中不在血液循環的第九因子大部分會與第四型膠原蛋白結合,儲存在血管內皮細胞以及內皮下層的基底膜上。B型血友病: 以下簡稱HB。相關的證據包括:

  1. 血友病實驗動物在注射第九因子後,發現5分鐘內即會重新分布、以致血中濃度快速下降達50%~80%、遠比預期的低。(代表進入血管外儲存)
  2. 當給予「無法製造第九因子的HB病人」第九因子時,相對於「可製造出’沒有活性之第九因子’的HB病人」,第九因子消失的速度比較快!
  3. 當HB病人因為手術需要連續注射第九因子時,為維持在100%濃度所需要的凝血因子用量會隨時間減少。
  4. 血友病的動物實驗中發現,把牛的第九因子輸注到狒狒體內(原本已偵測不到第九因子濃度),結果卻發現狒狒的血中第九因子濃度上升,且上升的幅度跟輸注的牛第九因子的量有正相關。這顯示狒狒的FIX一開始血中偵測不到是因為分布在血管外空間(EVD),而且會因為輸注牛的FIX而從血管外的空間被釋放回血液循環中。
  5. 血友病老鼠試驗中,注射FIX後,劃開老鼠的右側隱靜脈,當該靜脈停止產生血塊 (且血中凝血因子已偵測不到)之後,才切開對側的靜脈。結果發現雙側的靜脈產生血塊的次數(凝血功能)並沒有顯著差異,儘管血中的第九因子濃度已偵測不到,對側的靜脈依然會有有相當的凝血功能。證實了血管外空間的分布(EVD)的FIX對於凝血功能是相當重要,不是只靠血液中FIX來止血。
  6. 血友病動物實驗中發現,當注射「與第四型膠原蛋白結合力不相同」的幾種基因重組所製造的第九因子中,與第四型膠原蛋白結合力越強的第九因子,其止血能力越強!

三、長效第九因子的藥物動力學

   除了標準半衰期的基因工程第九因子rFIX,隨著醫學的進展,現在已有長效第九因子(EHL rFIX)基因重組製劑被發展出來,包括:Fc融合蛋白第九因子(rFIX-Fc)、白蛋白融合第九因子(rFIX-FP)、聚乙二醇化第九因子(N9-GP),其藥物動力學彼此不同。其中rFIX與rFIX-Fc同屬於都有血管外分布儲存(EVD)之機制的第九凝血因子。

   目前已知rFIX-FP與N9-GP在藥物動力學上是沒有這種EVD的機制,雖然它們”維持”較高血中濃度的時間較長,但截至目前臨床上的經驗來看,也是需要靠著維持較高的血中濃度,似乎才能達到很好的預防效果。因此若是保險給付不允許仿單的劑量、或是醫療上不能按照仿單之標準劑量的打法,預防療效恐怕會打折扣,英國今年已有這方面的報告。1

   今年的ISTH國際大會上的報告中,HB病患使用rFIX-FP與N9-GP預防性治療時,整體效果雖不錯,然而卻有少數案例在血中濃度仍高的情況下 (有些病患在rFIX-FP 的濃度8%, 15%, 甚至在46%時) 2,3,仍然有發生自發性出血的報告,似乎反映出臨床上第九因子的預防療效,必須考慮其血管外分布(EVD)對於預防關節出血的影響,而不能只考慮FIX血中最低濃度。這部份仍需要更多的研究來了解EVD其對FIX療效的影響。

結論

在B型血友病,第九因子因有比較複雜的藥物動力學,就算維持較高的血中濃度,不一定就有最好的預防療效,也不一定是最適當的治療方法。第九因子因在體內會分布到血管壁外(EVD)與第四型膠原蛋白結合、以致在血中濃度下降時,仍然保有預防出血的效果,這使得嚴重型B型血友病的預防性治療之療效預測,不再以血液中的第九因子”最低濃度”作為唯一的指標,也必須考慮其是否有EVD的保護效應。相信不久的將來,關於EVD的保護效應將會有更多的研究報告,因而能更加優化B型血友病的預防性治療。

參考文獻:

1. Rampotas A, Michael J. R. Desborough, Sayma Raza‐Burton, et al. A single centre retrospective study of low dose prophylaxis with extended half‐life factor IX for severe haemophilia B. Haemophilia. 2020;26:278–281.

2. Kleiboer B, Nielsen B, Ma AD, Abajas Y, Monroe DM, Key NS. Excessive breakthrough bleeding in haemophilia B patients on factor IX-albumin fusion protein prophylactic therapy: A single centre case series. Haemophilia 2020;26(1):e23-e25. 

3. Lynn M Malec, Stacy E. Croteau, Callaghan M, et al. Spontaneous Bleeding and Poor Bleeding Response with Extended Half-Life Factor IX Products: A Survey of Select US and Canadian Hemophilia Treatment Centers. Blood 2019;134(Supplement:1): 2407. (2019 ASH poster)

 

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[ 血友病並非血癌 早發現才能早治療 ]

                                                                                                             張家堯 主任
                                                                                                             2019年4月
     每年的 4 月 17 日是世界血友病日,許多國家會 舉辦相關活動來喚醒大眾對於血友病與出血性疾病 的認識與正確認知、並促進早期診斷與正確的醫療 照顧。血友病 (Hemophilia) 是什麼呢?在電視或報紙 上常常被人與白血病或血癌搞混,血友病並非惡性 疾病,而是一種跟 " 出血 " 常伴左右的疾病,患者容 易傷口出血不止、自發性的瘀青或是深層關節肌肉 出血。它是第二常見的遺傳性出血性疾病,歷史上最 有名的例子是 19 世紀英國維多利亞女王,她共有 9 個子女,都與歐洲各國王室聯姻,所以她被稱為 "the grandmother of Europe"。她本身是 B 型血友病的帶因 者,其小兒子利奧波得王子 (Prince Leopold),就是血 友病病人,女兒是帶因者,因此女兒嫁到歐洲皇室後, 有幾個國家的皇室出現血友病的患者,其中一個為人 所知的是俄羅斯帝國的末代沙皇尼古拉二世的兒子亞 歷山大。 
 
     到了 20 世紀中期後,醫學才慢慢揭開這種出血 性疾病的面紗,明白 A 型血友病是欠缺第八凝血因 子,而 B 型血友病是欠缺第九凝血因子,盛行率各為 1/10,000 與 1/50,000,事實上,血友病算是相對常見 的罕見疾病,屬性聯遺傳,因此病人幾乎均為男性, 女性有可能為帶因者。除了遺傳之外,約有三分之一 的病人找不到家族史,是新的基因突變造成的。而凝 血因子為什麼會缺乏呢?這是因為負責製造凝血因子 的基因缺陷,無法製造出特定的凝血因子,造成止血 步驟無法完成,以至於容易出血或不易止血。 
 
     另外還有一種最常見的遺傳性出血性疾病叫 " 類 血友病 " (Von Willebrand disease),盛行率為 1/100, 出血症狀多為表淺黏膜出血 ( 如常易流鼻血、牙齦出 血 )、女性的生理期經血過多等,大多為體顯性遺傳, 男女都有,通常出血症狀輕於血友病。
 
     當小孩或成人出現莫名的出血、瘀青症狀、拔牙 或外傷出血不止,家長可能會尋求醫療的幫助,這時 如果找到適當醫院的兒童或成人血液專科醫師,就有 可能診斷出血友病或其他出血性疾病。所以若發現有 不明原因的出血症狀,找醫師做檢查是需要做的,該 如何鑑別診斷,就交給血液科醫師吧!
 
     血友病或類血友病出血時該怎麼治療,簡單的 說,就是缺甚麼補甚麼。首先需確認疾病的診斷、所 缺乏的是哪一個凝血因子?治療上,A 型血友病需靜 脈注射補充第八凝血因子,而 B 型血友病則是靜脈 注射補充第九凝血因子,類血友病血則是口服斷血炎 (transamin)、補充 VWF 的血液製劑或施打 DDAVP。 
 
     國際上發現,設有血友病中心的醫院之血友病患 的壽命與生活品質比沒有設有血友病中心的醫院更 長、更好。本院自 2007 年便設立血友病中心,目前 使用歐美最新的長效型第八凝血因子 Eloctate,實施 成效良好,除了出血頻率降低、打針次數更少之外, 甚至有些病友的血友病關節病變的慢性關節疼痛也獲 得改善。目前血友病的最新治療已經進展到基因治療 (gene therapy),正在國際上如火如荼的研發中,相信 有一天,血友病完全根治的夢想是有可能實現的。

                                                                                             

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[ 關於血友病 ]

 

血友病是一種先天性血液凝固異常的出血疾病,原因是血液中缺乏某一種“凝血因子”。凝血因子是一群在血液中可以幫助血液凝固的蛋白質,主要有十三種。如果缺乏其中某一種凝血因子,血液就不容易凝固。

血友病患者受傷時出血的速度並不會比正常人快,但有血液不容易凝固的問題,皮膚表皮的小割傷,並不致於發生嚴重問題,但如果是深部割傷時,就可能會產生出血不止的情況。血友病不是一種傳染性疾病,主要發生於男性,以目前醫療技術無法治癒,必須終生輸注凝血因子治療。

血友病依其缺乏凝血因子種類之不同,可分為:

  • A型血友病:缺乏第八凝血因子。
  • B型血友病:缺乏第九凝血因子。
  • C型血友病:缺乏第十一凝血因子。

其中A型約佔80%~85%,B型約佔15%~20%,C型血友病患者較少見且症狀輕微屬於個體隱性遺傳,男女均會出現症狀。另外尚有後天性血友病患。

血友病依其血液中凝血因子濃度的高低可分為:

  • 輕度:凝血因子濃度5%~30%之間
  • 中度:凝血因子濃度1%~5%之間
  • 重度:凝血因子濃度<1%

血友病的嚴重程度因人而異,輕度血友病患者只有在嚴重創傷或手術時才會有出血的問題。中度血友病患者較不常出血,也許一個月出血一次,出血通常是遭受創傷,也有部份患者可能自發性出血。重度血友病患者時常會發生肌肉或關節出血,他們可能每個禮拜出血一至二次,出血通常是自發性的,那表示沒有任何明顯的原因,但還是會發生出血。

血友病友常見的醫療需求

  • 關節病變: 活動受限, 肌肉萎縮, 生活品質下降
  • 抑制抗體: FVIII inhibitor (15%), FIX inhibitor (< 4%)‏

 

血友病治療現況與趨勢

  • 基因重組製造的凝血因子
  • 預防性凝血因子注射
  • 看重衛教知識
  • 發展整體性醫療照顧

何謂整體性醫療照護 (Comprehensive Care)?

  • 就是一個醫療照護體系,它使用一個醫療團隊提供血友病友與其家屬最合適的醫療照護
  • 這個醫療團隊至少包含數個專科領域的專家,而以血友病友與其家屬為核心成員

 

 更新日期:2021.03.20
                                                               更新者:張家堯