血友病老年化相關共病症:2014最新研究進展

張家堯 醫師

一、背景:血友病患老年化趨勢
   過去數十年來血友病治療有很大的進步與進展,血友病患之平均預期壽命大幅進步!舉例來說,加拿大的重度血友病患之平均預期壽命的進步如下:若是沒有HIV與HCV感染,1970之前是< 30歲、1972 ~ 1992年為61 ~ 63歲、1992 ~ 2002年為71歲;而2002年加拿大一般民眾平均預期壽命男性為79歲、女性為83歲。而2001年荷蘭的資料,若是沒有HIV與HCV感染,重度、中度、輕度血友病患之平均預期壽命各為71、75、75歲;若是有HIV與HCV感染,則平均預期壽命各為56、67、73歲,而2001年荷蘭的一般男性平均預期壽命為76歲。大英國協血友病友平均預期壽命在1977-1999的資料為:重度、輕/中度血友病平均預期壽命各為63歲、75歲,而一般男性平均預期壽命為78歲,這是今年報告英國15年前的資料,現在的報告比以前的更好!
   另外,關於血友病患之老年化趨勢與年長比例不斷增加,台灣健保資料庫資料(參考資料4.)可以看到病患之年齡層分佈變化的趨勢,是趨向於老年化(表一);並且血友病患年齡結構老年化(> 60歲)趨勢的速度是一般男性的1.39倍,這代表台灣血友病患之醫療照顧的進步!在2014年,荷蘭的40歲以上的血友病患佔了超過44%;而台灣40歲以上的血友病患在1997年、2004年、2009年各佔了14.1%、22.6%、29.2%,比例逐年上升中(參考表二)。預期在不久的未來,血友病老年化相關共病症之治療將會變得重要。


表一:台灣血友病友年齡層分佈1999, 2003, 2008


表二:台灣血友病友年齡層分佈柱狀圖, 1997-2009

二、何為共病症(Co-morbidities)?
共病症是指在一個個體原本所關注的原始疾病之外其他的疾病。統計估算在全世界超過65歲以上一般族群的老年人約有88%有一至多個慢性疾病。隨著血友病患壽命的增加,血友病患也會發生老年化相關共病症。

三、血友病患肥胖問題?
   肥胖的定義是根據身體質量指數(BMI),但在亞洲國家與西方國家定義是不同的,在台灣BMI >24為過重、BMI >27為肥胖;在西方國家則是BMI >25為過重、BMI >30為肥胖。肥胖者容易高血脂症、高血壓、糖尿病、心臟血管疾病、癌症 (攝護腺癌、乳癌、大腸癌)、膽囊疾病、骨骼性疾病 (椎間盤損傷、坐骨神經痛、退化性關節炎)、痛風、呼吸功能不全、脂肪肝等。
   血友病患容易肥胖嗎? 美國2005年CDC之140000名血友病患的資料:在> 20歲的人,血友病患與一般男性過重/肥胖的比率各為34.5%/23.5%與32.6%/22.3%,有統計學上差異。而荷蘭的全國性調查發現:血友病患過重/肥胖的比率在1992年為27%/4%、在2001年為35%/8%,10年間比率快速增加,但與一般男性之過重/肥胖相比是平行增加、無統計學上差異;荷蘭的2014報告指出血友病患與一般男性過重/肥胖的比率各為43%/15%與41%/20%,無統計學上差異。其他血友病過重與肥胖高比率國家:加拿大、紐芬蘭,而血友病過重與肥胖低比率國家:印度、墨西哥。所以過重/肥胖與血友病似無關連,而是與各國家飲食生活型態有關。

四、血友病患糖尿病問題?
   加拿大2008年的報告發現其血友病患糖尿病比率為24%,而一般男性之糖尿病比率為6%,有明顯差異,然而加拿大血友病患過重與肥胖的比率較高,並且此報告未分析抗HIV藥物HAART的影響。荷蘭2014年分析709名血友病患的報告發現:無使用HAART藥物之血友病患其糖尿病比率為6%、有使用HAART藥物之血友病患其糖尿病比率為24%、而一般男性之糖尿病比率為6%,確認單純血友病患並不會比較容易糖尿病。
   HAART藥物(含有NRTI、NNRTI、PI)之副作用包括:DM, hyperlipidemia, lipodystrophy, abnormal fat distribution, osteopenia, hepatotoxicity,而其中成份NRTI之副作用包括:lactic acidosis, hepatomegaly with steatosis、NNRTI之副作用包括:drug-induced hepatitis、PI之副作用包括:risk of bleeding(15%), IHD and MI

五、血友病患高血脂問題?
   荷蘭2014年分析709名血友病患的報告發現:血友病患高血脂比率為44%、其中重度與非重度血友病患高血脂比率為38%/49%,然而一般男性之高血脂比率為68%,有統計學上差異。確認了單純血友病患並不會比較容易高血脂、甚至是比較不容易高血脂。血友病患高血脂之治療方式與一般人相同。

六、血友病患高血壓的問題:
   高血壓盛行率在血友病患身上有較高比例嗎? 先前的一些報告差異性很大。今年歐洲2014年報告532名超過40歲的輕度、中度、重度血友病患高血壓盛行率達44.1%,輕度與重度之高血壓盛行率無差異,並且二者均與一般男性(40%)無差異,其結論說血友病的高血壓與年齡、肥胖、糖尿病有關(且p<0.05)、與腎功能(GFR)有關correlated (但是p>0.05)。而今年加拿大2014年的報告294名超過35歲的輕度、中度、重度血友病患高血壓盛行率為31.3%,與一般男性(40%)無統計差異。
   然而,今年荷蘭2014年的報告701名超過30歲的輕度、中度、重度血友病患高血壓盛行率為49%,與一般男性(40%)有統計差異,並且重度血友病比非重度之高血壓盛行率為高,其結論說血友病患高血壓風險與年齡、肥胖、血友病嚴重度、有過顱內出血、心血管疾病、粥狀動脈硬化有關;然而卻與腎功能、腎臟出血病史、HIV和HCV感染無關;建議大於30歲的血友病友每年至少應量一次血壓。此外,今年紐西蘭2014年報告超過40歲的血友病患高血壓盛行率比一般男性高、但其高血壓的風險與腎功能無關,血友病患的腎功能(serum Cr & GFR)與一般人沒有差異。另外,今年日本2014年的報告分析了1909名超過20歲的A型(1581名)與B型(328名)血友病患發現:有過顱內出血的血友病患,高血壓風險上升。

七、血友病患心血管疾病的問題:
   心血管疾病盛行率在血友病患身上有比較高的比例嗎? 缺乏凝血因子對心血管疾病有保護作用嗎? 這部份先前的報告很少、並且也沒有治療指引。但是2014年有幾個較大的重要報告出爐,並且歐洲ADVANCE研究群也發表了治療指引。

1. 加拿大2014年的報告:2000~2011年回朔294名(A型294位,B型74位)超過35歲的輕度(56%)、中度、重度(25%)血友病患,發現心血管疾病風險因素在老年(> 60歲)血友病患很常見,包括: hypertension 31.3%, diabetes mellitus 10.5%, smoking 21.8%, obesity 27.6%, dyslipidemia 22.4%, family history 8.5%, antiretroviral therapy 12.2%。而很多人有多重風險因素:37.4%病患有> 2個風險因素、只有24.5%病患完全沒有風險因素。總共累計發生24次心血管疾病,平均年齡在63歲(46-83歲),只有一位重度血友病患,其他23次均為非重度血友病患。冠狀動脈疾病14位(冠狀動脈繞道手術3位、心導管置放支架9位)、心房振顫7位(ASA治療3位、coumadim治療1位)、腦血管疾病4位。其中9位放支架的病患發生4次出血(3大1小),均無致命性。其結論: 1)心血管疾病風險因素在老年(> 60歲)血友病患很常見。 2)重度血友病患心血管疾病風險可能較低,但非重度血友病仍有風險。 3)血友病患在治療心血管疾病時的安全性考量與非血友病友相似。(在凝血因子補充下,不會比較危險)

2. 荷蘭2014年的報告:調查了408名超過40歲的輕度、中度、重度血友病患,發現,非致命性心血管疾病之累計發生率 在重度血友病患、非重度血友病患、一般男性比較如下:心肌梗塞0.5%*、4.4%、4.8%;心絞痛3.9%、5.4%、3.7%;非致命性缺血性中風 0.5%、1.5%、1.4%,其中只有重度血友病患在心肌梗塞之發生率顯著低於非重度患者與一般男性。另外,荷蘭使用最新版本之QRISK2 (為一心血管疾病風險演算規則,加入了更廣的風險因素:age, systolic blood pressure, smoking status and total cholesterol/HDL: ratio, BMI, ethnicity, measures of deprivation, family history, chronic kidney disease, rheumatoid arthritis, atrial fibrillation, DM, and anti-hypertensive treatment來評估血友病患10年內發生心血管疾病之風險(10-year relative QRISK2 risk)為一般男性的倍數,發現無論重度、非重度血友病患者,均為有統計意義的倍數上升,如下表三:

粥狀動脈硬化程度可以動脈血管壁內皮厚度(IMT, Intima-media thickness)來測量,荷蘭的報告發現:只有肥胖會增加IMT,血友病本身並不會保護或減少IMT。另外,冠狀動脈鈣化(CAC)之比率代表冠狀動脈發生粥狀動脈硬化的程度,荷蘭報告42位超過59歲的中、重度血友病患、無HIV感染、無心血管疾病,配對613位一般男性,再次確認先前的報導:血友病對於冠狀動脈鈣化並沒有保護的作用 其結論:
1)無論重度與非重度血友病患,心血管疾病風險(Q risk score)均較一般男性高。
2)心肌梗塞風險在重度血友病患明顯較一般男性低。
3)中、重度血友病患之粥狀動脈硬化風險與一般男性相同。
所以,缺乏凝血因子可否可以防止血栓形成(對心血管疾病有保護作用)是有疑問的!

3. 歐洲ADVANCE研究群的血友病患缺血性心臟病(心絞痛)之治療指引:原則:血友病患之缺血性心臟病、或急性冠狀動脈症候群、或心肌梗塞的治療,應由一個團隊來負責,其中成員應包括一位血友病專家!臨床上我們可以根據症狀作成以下的三種類型:

一、穩定型心絞痛(Stable angina):或稱勞動發作型心絞痛(Exertional angina),胸痛的症狀常因”勞動或情緒、冷天氣”等可預知的因素而發作,經休息或舌下含一粒Nitroglycerin即可緩解。當覺得胸痛或胸部有壓迫感,應做或躺下來,將藥品置於舌下,讓其自然溶解吸收,並注意血壓變化;含藥後5分鐘無效,可含第二顆,在隔5分鐘仍無效,再含第3顆;15分鐘內最多含3顆,含三顆無效應立即至急診就醫檢查。一天內無限制次數。
治療:終身每日服用Aspirin 80mg 1 tablet,加上預防性凝血因子注射,最低濃度須 > 1%。

以下二種心絞痛與心肌梗塞,為急性冠狀動脈症候群(ACS):
二、不穩定型心絞痛(Unstable angina):或稱漸強型心絞痛,病人常會在沒有刺 激因素的情況下發作,而且發作的頻率、時間及嚴重度會持續增加,發作時心電圍有明顯ST-segment下降的現象。

三、變異型心絞痛(Prinzmental‘s variant angina):或稱痙攣性心絞痛,病人通常在一天中之同一時間發作,發作時可能伴有嚴重的心律不整,但找不到動脈硬化或阻塞點,發作時的心電圖反為ST-segment上昇。

ACS治療:(不穩定型心絞痛/變異型心絞痛/心肌梗塞(STEMI)超過12小時才確診)
1) 48小時內使用抗凝劑(Heparin or LMWH),但此時必須先給予預防性凝血因子注射(48小時),最低濃度須 > 50%, 最高濃度須 > 80%。
2) 連續4週服用抗血小板藥物(Clopidogrel)加上每日Aspirin 80mg 1 tablet,但此時必須給予預防性凝血因子注射,最低濃度須 > 5%,最高濃度須 < 15%。
3) 終身每日服用Aspirin 80mg 1 tablet,加上預防性凝血因子注射,最低濃度須 > 1%。

心肌梗塞(STEMI)若在12小時內確診,可以做汽球擴張術 (PCI, Percutaneous coronary intervention),治療原則:
1) 需從橈動脈進入。
2) 需使用非塗藥支架 (Bare metal stent)!
3) PCI期間與48小時內,要注射凝血因子,維持最高濃度 80%。
4) PCI後,需同時使用連續4週服用抗血小板藥物(Clopidogrel)加上每日Aspirin 80mg 1 tablet,但此時必須先給予預防性凝血因子注射,最低濃度須 > 20%。
5) 之後終身每日服用Aspirin 80mg 1 tablet,預防性凝血因子注射,最低濃度須 > 1%。

嚴重心肌梗塞患者則需請心臟外科施行冠狀動脈繞道手術 (CABG, Coronary bypass surgery),其適應症(Indication)與非血友病患相同,治療原則:
1) 繞道手術時與之後10天,要注射凝血因子,維持濃度100%。
2) 需同時使用10天服用抗血小板藥物(Clopidogrel)。
3) 終身每日服用Aspirin 80mg 1 tablet,加上預防性凝血因子注射,最低濃度須 > 1%。

八、血友病患比較容易發生癌症嗎???
   血友病患中,有HIV(+)者其NHL、basal cell cancer、Kaposi sarcoma之風險上升;其中HIV related NHL之發生率增加36.5倍(2006),而HAART藥物可以降低其發生率與死亡率。而在有HCV(+)之病患,除了肝癌之發生率較高以外,還有其他非肝癌之癌症發生率也有增加,包括prostate cancer, colon cancer (1997 report)。
   在無HIV/HCV感染者之血友病患,其cancer risk在先前是有些爭議的,2007 Blood刊載Darby et al的研究:6018位無HIV/HCV感染者之血友病患,癌症發生率較一般群體低,並且標準死亡率(SMR)在輕/中度血友病患為0.95、在重度血友病患為0.65。2010 Clin Epidemiol的報告認為關於血友病患癌症發生率之爭議是因有study bias,特別是HCV感染不只是會增加肝癌風險、也會增加其他癌症風險包括Lung cancer、Kidney cancer、Pancrease cancer、Oropharyngeal cancer等,而各國的HCV感染率差異性相當大,許多研究未考慮這部份。已有研究發現血友病老鼠之cancer metastatization較低(2006, 2008),解釋認為是因thrombin generation降低之故,目前知道thrombin是一個潛在cancer-promoting的蛋白質;而近年來也發現數種anti-coagulants有anti-neoplastic的效果。
   荷蘭的Evelien P. Mauser-Bunschoten在今年2014的報告在408位血友病患之惡性疾病或腫瘤的累積發生率,與一般男性相比較,除了肝癌在血友病患之發生率較高(因為HCV感染)之外,所有其他形式的腫瘤(包括lymphoma、NHL、colon cancer、lung cancer、prostate cancer、esophageal cancer)均無顯著差異。
   Dr.Gerry Dolan在2010 Haemophilia期刊完整回顧五個大型的研究或許可以成為初步的定論:加拿大研究(Walker,1998):血友病患因癌症死亡率未增加、荷蘭研究(Triemstra,1995):血友病患因癌症死亡率未增加、英國大型研究(Darby,2007):血友病患因癌症死亡率未增加、義大利回顧研究(Franchini,2009):血友病患癌症機率未增加、美國回顧研究(Dunn,2009):血友病患癌症機率未增加。
   重度血友病患若發生癌症,在治療時若發生血小板低下< 20000/ul,則建議需給予預防性凝血因子注射、加上血小板輸注。治療住院期間,若是immobilization又加上complete factor correction,應特別注意血栓的風險。血栓的風險也特別容易在腹部手術、骨科手術、腫瘤手術過程中,預防性凝血因子完全校正的時候。預防血友病患發生術後血栓的方式包括:提早下床走動(Early mobilization)、預防性凝血因子注射之後給予Heparin(according to local protocol)、持續使用heparin直到凝血因子peak level < 50%並下床走動之後。

九、血友病患重度憂鬱症的研究:
   今年2014大會中有篇美國的海報發表、是關於血友病患重度憂鬱症(Major depression disorder)的盛行率之回朔性研究,總共2506位血友病患與7518位年齡配對的一般男性相比,發現血友病患比一般男性之重度憂鬱症的盛行率為高,特別是在50–69歲這個年齡層、而到了60–69歲這個年齡層憂鬱症之盛行率更達到高峰16%。這個數據值得血友病的醫療照顧者注意。

十、血友病患生活品質(Quality of life)的研究:
   荷蘭報告其評估血友病患之生活品質,包括社交功能、心理健康、角色伴演、一般健康狀態等,發現:40歲以下之血友病患(無論有、無HCV)之生活品質滿意度與一般群體無異(e.g.: score=80~90);然而40歲以上之血友病患(無論有、無HCV)之生活品質滿意度(e.g.: score=50~60)與一般大眾有顯著差異。而血友病患之生活品質與其之共病症是有相關聯,是故40歲以上之血友病患的共病症特別值得醫療人員留意。

 

十一、結論:
1. 隨著年齡的增加,血友病患除了血液的問題要關注,其他老年的疾病不要因此忽略了。血友病的醫療照顧者需要留意年長者的血友病老年共病症。
2. 荷蘭建議大於30歲的血友病患每年至少應量一次血壓。建議血友病中心篩檢與減少血友病患的粥狀動脈硬化的風險因子、以減少可能的心血管疾病。目前血友病患之心血管疾病只有歐洲的ADVANCE研究群有治療指引。
3. 血友病老年共病症仍需要大型的前瞻性研究、調查準確的盛行率與訂定治療指引。在亞洲的血友病之老年共病症之盛行率 仍需要作進一步的調查研究。
4. 血友病治療中心需要強化共病症之醫療照顧者的協調工作。病患需要被教導對於共病症的瞭解,並且病患彼此之間可以互相提醒。

 

十二、參考資料:
1. 2014年世界血友病聯盟大會口頭演講:
(5/12) Pal Andre Holme:H3 Study in Europe
(5/14) Evelien P.Mauser-Bunschoten:Study of Netherlands
(5/14) ARCHER Study of Canada
2. 歐洲ADVANCE研究群: 血友病之心血管疾病治療指引
3. Dr.Gerry Dolan:2010 Haemophilia期刊回顧
4. 台灣健保資料庫研究論文:張家堯, 李元文*等. Trends in the Epidemiology, Diagnosed Age, and Mortality Rate of Hemophiliacs in Taiwan: A Population-Based Study, 1997-2009. Haemophilia 2014; 1-6. DOI: 10.1111/hae.12373.

 

 更新日期:2021.03.20
                                                               更新者:張家堯