[ B型血友病預防性治療策略的新觀念 ]
張家堯 醫師
關於B型血友病治療的方式，在過去大多比照A型血友病的治療原則在處理，因為兩者無論是症狀、致病機制、治療方式，都非常地相近。然而，這些年來，醫療的進步對於B型血友病本身的獨特性有更多新的瞭解，因而在治療的觀念與策略上，與以往類同於A型血友病的作法開始有點不同。今年的國際血栓暨止血學會中，有這方面的特別報導。
一、首先要了解B型血友病到底和A型血友病有什麼不同？
- 盛行率不同：A型血友病為5000名男性有一位，B型血友病為30000名男性有一位。
- 常見的基因缺陷不同：A型血友病大型基因缺陷intron 22 inversion佔45%、小型基因缺陷missense mutation佔15%。B型血友病大型基因缺陷只占< 10%、而小型基因缺陷missense mutation卻佔58%。
- 嚴重型占所有型的比率不同：A型血友病中嚴重型占50%，B型血友病中嚴重型占30%。
- 抗體發生率不同：A型血友病為20-30%。B型血友病為3-5%。
- 第八因子與第九因子的大小、性質不同：第八因子為分子量大(280 kD)的輔酶、半衰期12小時。第九因子為分子量小(55 kD)的酵素、半衰期24小時。
- 第八因子與第九因子兩者在人體內的結合蛋白不同：第八因子在血液中會與它的保護蛋白－巨大的血管內皮因子VWF結合並循環、其代謝速度會受血中VWF濃度的影響。第九因子在血液中則是會重新分布，超過50%會進入血管壁外與第四型膠原蛋白結合。
- 兩者的藥物動力學不同：第八因子的藥物動力學屬於二腔室(2-compartment)模式的代謝。第九因子的藥物動力學屬於三腔室(3-compartment)模式的代謝。
- A型血友病施打第八因子血中濃度越高、關節自發性出血的頻率顯著越低、因為第八因子幾乎沒有血管外分佈EVD。然而臨床觀察顯示，B型血友病施打的第九因子藥物動力學複雜，是否可用第九因子的血中活性濃度來推估臨床療效，目前並沒有臨床試驗可證實兩者之間的關係，此乃因為第九因子具有明顯血管外分佈EVD的現象。
二、第九因子血管外分布 (Extravasation distribution, EVD)：
第九因子在人體內會分布於血管內及血管外的空間，而其中不在血液循環的第九因子大部分會與第四型膠原蛋白結合，儲存在血管內皮細胞、以及內皮下層的基底膜上。B型血友病: 以下簡稱HB。相關的證據包括：
- 血友病實驗動物在注射第九因子後，發現5分鐘內即會重新分布、以致血中濃度快速下降達50%~80%、遠比預期的低。(代表進入血管外儲存)
- 當給予「無法製造第九因子的HB病人」第九因子時，相對於「可製造出’沒有活性之第九因子’的HB病人」，第九因子消失的速度比較快！
- 當HB病人因為手術需要連續注射第九因子時，為維持在100%濃度所需要的凝血因子用量會隨時間減少。
- 血友病的動物實驗中發現，把牛的第九因子輸注到狒狒體內(原本已偵測不到第九因子濃度)，結果卻發現狒狒的血中第九因子濃度上升，且上升的幅度跟輸注的牛第九因子的量有正相關。這顯示狒狒的FIX一開始血中偵測不到是因為分布在血管外空間(EVD)，而且會因為輸注牛的FIX而從血管外的空間被釋放回血液循環中。
- 血友病老鼠試驗中，注射FIX後，劃開老鼠的右側隱靜脈，當該靜脈停止產生血塊 (且血中凝血因子已偵測不到)之後，才切開對側的靜脈。結果發現雙側的靜脈產生血塊的次數(凝血功能)並沒有顯著差異，儘管血中的第九因子濃度已偵測不到，對側的靜脈依然會有有相當的凝血功能。證實了血管外空間的分布(EVD)的FIX對於凝血功能是相當重要，不是只靠血液中FIX來止血。
- 血友病動物實驗中發現，當注射「與第四型膠原蛋白結合力不相同」的幾種基因重組所製造的第九因子中，與第四型膠原蛋白結合力越強的第九因子，其止血能力越強！
三、長效第九因子的藥物動力學：
除了標準半衰期的基因工程第九因子rFIX，隨著醫學的進展，現在已有長效第九因子(EHL rFIX)基因重組製劑被發展出來，包括:Fc融合蛋白第九因子(rFIX-Fc)、白蛋白融合第九因子(rFIX-FP)、聚乙二醇化第九因子(N9-GP)，其藥物動力學彼此不同。其中rFIX與rFIX-Fc同屬於都有血管外分布儲存(EVD)之機制的第九凝血因子。
目前已知rFIX-FP與N9-GP在藥物動力學上是沒有這種EVD的機制，雖然它們”維持”較高血中濃度的時間較長，但截至目前臨床上的經驗來看，也是需要靠著維持較高的血中濃度，似乎才能達到很好的預防效果。因此若是保險給付不允許仿單的劑量、或是醫療上不能按照仿單之標準劑量的打法，預防療效恐怕會打折扣，英國今年已有這方面的報告。1
今年的ISTH國際大會上的報告中，HB病患使用rFIX-FP與N9-GP預防性治療時，整體效果雖不錯，然而卻有少數案例在血中濃度仍高的情況下 (有些病患在rFIX-FP 的濃度8%, 15%, 甚至在46%時) 2,3，仍然有發生自發性出血的報告，似乎反映出臨床上第九因子的預防療效，必須考慮其血管外分布(EVD)對於預防關節出血的影響，而不能只考慮FIX血中最低濃度。這部份仍需要更多的研究來了解EVD其對FIX療效的影響。
四、結論：
在B型血友病，第九因子因有比較複雜的藥物動力學，就算維持較高的血中濃度，不一定就有最好的預防療效，也不一定是最適當的治療方法。第九因子因在體內會分布到血管壁外(EVD)與第四型膠原蛋白結合、以致在血中濃度下降時，仍然保有預防出血的效果，這使得嚴重型B型血友病的預防性治療之療效預測，不再以血液中的第九因子”最低濃度”作為唯一的指標，也必須考慮其是否有EVD的保護效應。相信不久的將來，關於EVD的保護效應將會有更多的研究報告，因而能更加優化B型血友病的預防性治療。
五、參考文獻：
1. Rampotas A, Michael J. R. Desborough, Sayma Raza‐Burton, et al. A single centre retrospective study of low dose prophylaxis with extended half‐life factor IX for severe haemophilia B. Haemophilia. 2020;26:278–281.
2. Kleiboer B, Nielsen B, Ma AD, Abajas Y, Monroe DM, Key NS. Excessive breakthrough bleeding in haemophilia B patients on factor IX-albumin fusion protein prophylactic therapy: A single centre case series. Haemophilia 2020;26(1):e23-e25.
3. Lynn M Malec, Stacy E. Croteau, Callaghan M, et al. Spontaneous Bleeding and Poor Bleeding Response with Extended Half-Life Factor IX Products: A Survey of Select US and Canadian Hemophilia Treatment Centers. Blood 2019;134(Supplement:1): 2407. (2019 ASH poster)
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[ 血友病並非血癌 早發現才能早治療 ]
張家堯 醫師
2019年4月
每年的 4 月 17 日是世界血友病日，許多國家會 舉辦相關活動來喚醒大眾對於血友病與出血性疾病 的認識與正確認知、並促進早期診斷與正確的醫療 照顧。血友病 (Hemophilia) 是什麼呢？在電視或報紙 上常常被人與白血病或血癌搞混，血友病並非惡性 疾病，而是一種跟 " 出血 " 常伴左右的疾病，患者容 易傷口出血不止、自發性的瘀青或是深層關節肌肉 出血。它是第二常見的遺傳性出血性疾病，歷史上最 有名的例子是 19 世紀英國維多利亞女王，她共有 9 個子女，都與歐洲各國王室聯姻，所以她被稱為 "the grandmother of Europe"。她本身是 B 型血友病的帶因 者，其小兒子利奧波得王子 (Prince Leopold)，就是血 友病病人，女兒是帶因者，因此女兒嫁到歐洲皇室後， 有幾個國家的皇室出現血友病的患者，其中一個為人 所知的是俄羅斯帝國的末代沙皇尼古拉二世的兒子亞 歷山大。
到了 20 世紀中期後，醫學才慢慢揭開這種出血 性疾病的面紗，明白 A 型血友病是欠缺第八凝血因 子，而 B 型血友病是欠缺第九凝血因子，盛行率各為 1/10,000 與 1/50,000，事實上，血友病算是相對常見 的罕見疾病，屬性聯遺傳，因此病人幾乎均為男性， 女性有可能為帶因者。除了遺傳之外，約有三分之一 的病人找不到家族史，是新的基因突變造成的。而凝 血因子為什麼會缺乏呢？這是因為負責製造凝血因子 的基因缺陷，無法製造出特定的凝血因子，造成止血 步驟無法完成，以至於容易出血或不易止血。
另外還有一種最常見的遺傳性出血性疾病叫 " 類 血友病 " (Von Willebrand disease)，盛行率為 1/100， 出血症狀多為表淺黏膜出血 ( 如常易流鼻血、牙齦出 血 )、女性的生理期經血過多等，大多為體顯性遺傳， 男女都有，通常出血症狀輕於血友病。
當小孩或成人出現莫名的出血、瘀青症狀、拔牙 或外傷出血不止，家長可能會尋求醫療的幫助，這時 如果找到適當醫院的兒童或成人血液專科醫師，就有 可能診斷出血友病或其他出血性疾病。所以若發現有 不明原因的出血症狀，找醫師做檢查是需要做的，該 如何鑑別診斷，就交給血液科醫師吧！
血友病或類血友病出血時該怎麼治療，簡單的 說，就是缺甚麼補甚麼。首先需確認疾病的診斷、所 缺乏的是哪一個凝血因子？治療上，A 型血友病需靜 脈注射補充第八凝血因子，而 B 型血友病則是靜脈 注射補充第九凝血因子，類血友病血則是口服斷血炎 (transamin)、補充 VWF 的血液製劑或施打 DDAVP。
國際上發現，設有血友病中心的醫院之血友病患 的壽命與生活品質比沒有設有血友病中心的醫院更 長、更好。本院自 2007 年便設立血友病中心，目前 使用歐美最新的長效型第八凝血因子 Eloctate，實施 成效良好，除了出血頻率降低、打針次數更少之外， 甚至有些病友的血友病關節病變的慢性關節疼痛也獲 得改善。目前血友病的最新治療已經進展到基因治療 (gene therapy)，正在國際上如火如荼的研發中，相信 有一天，血友病完全根治的夢想是有可能實現的。